La ataxia y la Drosophila

Como muchos sabréis, son ya 2 años los que llevo en el laboratorio de Genética Molecular y Humana (MC) de la Facultat de Ciències Biològiques de la UV, así que vengo a contaros cuál es el motivo de contar tantas moscas. Y es… la ataxia de Friedreich (FA).

La FA es una enfermedad neurodegenerativa recesiva, que suele manifestarse durante la niñez o adolescencia, y afecta al sistema nervioso tanto central como periférico. Los pacientes desarrollan progresivamente una descoordinación de los cuatro miembros, trastornos del habla (disartria), pérdida de sensibilidad y signos piramidales (alteraciones de los reflejos motores), lo que los confina a vivir en una silla de ruedas. En un gran número de casos causa cardiomiopatías, afectando a la esperanza de vida de los pacientes.

La principal causa de esta enfermedad es la presencia de una expansión anormal del triplete de repetición GAA en el primer intrón del gen FXN, que causa un descenso en el nivel de transcripción del mRNA que codifica la proteína frataxina (dando lugar a un 5-30% del nivel normal de la proteína). Se trata, así, de la ataxia heredable más frecuente en la población caucásica. Aún así, la prevalencia de la enfermedad es baja (1 entre 50.000 personas), considerándose una Enfermedad Rara (ER).

Para poneros en contexto, las ER suelen estar poco estudiadas, debido en parte a la baja rentabilidad de los medicamentos (destinados a pocos pacientes), en parte a la dificultad que conlleva el estudiar algo poco común. No siempre es fácil disponer de pacientes con los que estudiar la enfermedad (trabajar con humanos siempre es difícil), de forma que los tamaños muestrales pueden no ser suficientes para un análisis estadístico en condiciones. Así, el estudio con organismos modelos es, no sólo útil, sino fundamental.

El hecho de que la frataxina sea una proteína muy bien conservada a lo largo de la evolución, permite el desarrollo de muchos organismos modelos para estudiar la FA, desde E. coli hasta el ratón. Gracias a ellos puede estudiarse la función de la frataxina, aunque a día de hoy aún continúa desconocida. Algunos estudios clave sugieren un papel potencial en la homeostasis del hierro, así como un papel como activador de la cadena respiratoria mitocondrial, como regulador del ensamblaje de los centros de Fe-S y/o en el fomento de defensas celulares contra especies reactivas de oxígeno.

No quiero enrollarme mucho más, así que sólo comentaros que en MC, en concreto, trabajamos con un mutante de Drosophila (una construcción de cosecha propia, de Josep xD) donde la expresión del gen de la frataxina (fh) ha sido suprimido con RNA de interferencia (de ahí que el mutante sea conocido por los amigos como fhIR). Estas moscas, de modo similar a humanos, presentan una menor esperanza de vida, habilidades de escalada o climbing (muy coñazo de medir xD) reducidas y una mayor sensibilidad al estrés oxidativo.

Todo esto para que veáis que las moscas no sólo sirven para ser liberadas en prácticas de Genética o de TAG, sino que nos permiten conocer (¡o al menos intentarlo!) la función de genes y proteínas, así como probar fármacos que puedan hacer más llevadera la vida de algunas personas.

Más información sobre las ER: CIBERER

Más información sobre Drosophila y la FA:

Bekenstein, U. y Kadener, S. “What can Drosophila teach us about iron-accumulation neurodegenerative disorders?” J Neural Transm. 118: 389–396. 2011.

Llorens, J.V., Navarro, J.A., Martínez-Sebastián, M.J., Baylies, M.K., Schneuwly, S., Botella, J.A. y Moltó, M.D. “Causative role of oxidative stress in a Drosophila model of Friedreich ataxia” The FASEB Journal. 21: 333-344. 2007.

Navarro, J.A., Llorens, J.V., Soriano, S., Botella, J.A., Schneuwly, S., Martínez-Sebastián, M.J. y Moltó, M.D. “Overexpression of Human and Fly Frataxins in Drosophila Provokes Deleterious Effects at Biochemical, Physiological and Developmental Levels.” PLoS ONE. 6: e21017. doi:10.1371/journal.pone.0021017. 2011.